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肺癌因其超高的发病率和致死率，成为人类的“头号杀手”。依据病理的差异，肺癌首要分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，其间NSCLC以约85%的占比成为肺癌的干流。

虽然NSCLC被归结为一大类别，但其发病诱因却有多种类型，如EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK等靶点基因骤变。在这些一切的骤变中，EGFR基因以35%的骤变概率，成为NSCLC最中心的战场，尤其在亚洲国家，骤变比率更是攀升至50%左右。

基于此，EGFR基因也就成为人类霸占肺癌*先聚集的要害靶点。

贝达药业就曾凭仗*代EGFR按捺剂埃克替尼的成功，在十年内创下畅销百亿的豪举，这提醒了EGFR按捺剂所包含的巨大时机。

但是，随同新一代EGFR按捺剂的兴起，埃克替尼等*代药物正逐步被边缘化，贝达药业也因而逐步开端成绩失速。在这样的布景下，EGFR这一黄金靶点的时机安在？又会否再次诞生如贝达药业相同的“成绩奇观”？

01、EGFR靶点诱病之因

想要搞清楚EGFR这一黄金靶点所存在的时机，出资者必须先搞清楚它的诱病之因。

所谓EGFR，全称为表皮成长因子受体，从称号不难看出，这是一个与表皮细胞成长密切相关的受体。EGFR能够接纳成长因子的信号，并向细胞内部传递，然后到达促进细胞成长的意图。由此可见，EGFR是一个与细胞成长高度相关的受体，当表皮细胞进行割裂时，EGFR基因就会活泼起来。

在人体中，EGFR基因起着重要的效果，但是当EGFR基因扩增失控时，它又会因过度表达然后让细胞张狂成长割裂，而这也正是癌细胞的典型表征之一。也就是说，当EGFR基因发生“异变”时，它就诱导细胞张狂成长，然后诱发正常细胞逐步转化为癌细胞。

聚集EGFR基因的微观结构，其共由7号染色体上的28个外显子组成。在这28个外显子中，EGFR基因的“异变”常发生于18、19、20、21这四个外显子之中，尤其是19外显子缺失和21外显子骤变更是别离占有了总骤变概率的45%和40%。

图：EGFR靶点骤变状况，来历：山西证券

简略剖析能够发现，处理了19、21这两个外显子的骤变，也就处理了EGFR靶点的绝大多数问题，而这也成为了*代EGFR按捺剂的中心思路，只不过实际远比幻想中愈加严酷。

02、耐药性：EGFR按捺剂的“梦魇”

*代EGFR按捺剂首要效果于19、21这两个外显子，成功按捺了它们的“异变”，曾一度让肺癌患者的预后大幅改进。

在那之前，肺癌患者化疗的均匀存活周期约18个月，而在*款EGFR按捺剂吉非替尼推出后，让患者生计期大幅提高至28.7个月，患者生计质量也得到了大幅改进。

虽然EGFR按捺剂取得了显着打破，但有限的效果仍然难以让商场满足，大多数患者都在运用EGFR按捺剂一段时间后，就会开端发生耐药性，然后让*代EGFR按捺剂失掉效果。

究其原因，虽然*代EGFR按捺剂处理了19和21两个外显子的骤变问题，但却无法阻挠20号外显子T790M的耐药骤变。

耐药性成为EGFR按捺剂挥之不去的“梦魇”，怎么处理耐药性也成为药企在EGFR的中心课题。

03、EGFR按捺剂的三个代际

EGFR按捺剂诞生至今，共阅历过三个代际，现在阿斯利康的第三代EGFR按捺剂奥希替尼现已成为这一靶点的干流，其单年营收现已超越50.15亿美元。

图：EGFR按捺剂商场比例，来历：浙商证券

纵观EGFR按捺剂的前史比例，这个职业的主导权实则是由*代向第三代过渡，第二代EGFR按捺剂一向没有成为过商场的干流。究其原因在于，*代EGFR按捺剂的中心问题是T790M的耐药性骤变，而第二代EGFR按捺剂在这一点做得并不好，其只是在某些稀有EGFR骤变有很好的效果，一起对鳞癌也有必定的治效果果。

真实全面处理T790M耐药性问题的是第三代EGFR按捺剂的奥希替尼，它也成功让肺癌患者的总生计期进一步延伸至38.6个月。

卓尔非凡的效果让奥希替尼成为职业“仿效”的目标，两款现已上市的国内自研第三代EGFR按捺剂阿美替尼和伏美替尼实则都是奥希替尼的“me too”产品，都是在奥希替尼骨架基础上进行结构润饰而取得的药物，它们的效果相同与奥希替尼相差并不大。

图：三款第三代EGFR按捺剂效果比照

聚集国内第三代EGFR按捺剂的竞赛，进口药奥希替尼作为龙头优势显着，无论是品牌认知度仍是价格上，奥希替尼都有显着优势；与之相对，两款国产药物的竞赛力则并没有那么强，虽然单盒价格显着低于奥希替尼，但却是数字游戏，患者真实的单日用药价格是要显着高于奥希替尼的。

图：国内第三代EGFR按捺剂2023年价格，来历：锦缎研究院

在没有价格优势的状况下，两款国产药物想要包围，就必须在营销途径和政策上下功夫。现在艾力斯的伏美替尼则是最强力的竞赛者，依据艾力斯年报，伏美替尼在上市第二年就取得7.9亿元的营收，这一数据是要显着强于贝达药业埃克替尼同期营收的（上市第二年营收3.12亿元）。

图：埃克替尼与伏美替尼同期营收比照，来历：锦缎研究院

虽然贝达药业的贝福替尼近来现已获批，但考虑到几款现已上市的第三代EGFR按捺剂的竞赛现已进入白热化，除非贝达药业能够经过头仇人实验证明自己，不然竞赛环境愈加剧烈的状况下，贝福替尼或许很难复刻当年埃克替尼的“奇观”。

04、新的战役现已敞开

第三代EGFR按捺剂虽然处理了T790M耐药性问题，但它自身却又遭受了新的耐药性费事，并且机制也变得愈加杂乱。详细来看，第三代 EGFR 按捺剂的耐药性共有三种诱因：EGFR靶点骤变、EGFR 下流信号通路激活、组织学转化。

在这三种耐药性骤变中，MET、K-RAS 等下流信号激活、组织学转化均能够经过联用其他药物的方法医治，致使EGFR基因20号外显子C797S的骤变再次成为EGFR按捺剂所面临的新课题，怎么开发新的针对性药物成为第四代EGFR按捺剂研制的中心思路。

尤其是关于C797S顺式骤变的患者，现在临床中并没有卓有成效的医治计划，第四代EGFR按捺剂已然成为患者新的期望，就如同当年的T790M骤变相同，谁能霸占它谁就有期望成为下一款奥希替尼。

现阶段，研制开展最快的为美国生物制药公司Blueprint的在研管线BLU-945，其现已进入到要害性的临床二期阶段，并现已取得必定开展。关于奥希替尼耐药后的肺癌患者，在用药14天内，83%的患者外周血样中T790M骤变丰度下降，81%的患者C797S骤变丰度下降。此外，关于EGFR灵敏骤变（19和21号外显子骤变）、T790M骤变、C797S骤变的三重骤变细胞，BLU-945的杀伤力要高出千倍以上。

虽然BLU-945间隔获批上市还有很长的路要走，但其现已取得再鼎医药的引入，成为国内第四代EGFR按捺剂的先行者。除此之外，贝达药业、翰森制药、齐鲁制药、君实生物、正大天晴也均敞开第四代EGFR按捺剂的研制，但研制开展仍然处于临床前期阶段，并没有实质性的开展。

05、先入咸阳者为王

2003年，*款靶向药物EGFR按捺剂吉非替尼诞生，由此肺癌不再“无药可医”。

虽然历经二十年的耕耘，人类仍然没有霸占EGFR靶点耐药性的问题，可随同EGFR按捺剂的不断迭代，患者的总生计器现已得到了显着提高。耳濡目染之间，EGFR按捺剂现已逐步把肺癌变成了一种“慢性病”。

除总生计期的显着延伸外，药物的价格也跟着技能的精从而大幅下降。以明星药物埃克替尼为例，刚更上市时它的价格约为3000元左右一盒，而阅历第三代EGFR按捺剂的竞赛后，埃克替尼的价格现已降至835元一盒，降幅高达72.2%，患者一年用药担负也从开始的约15万降至现在的4.3万。

关于癌症，绝大多数人都存在一个误区，那就是过于重视怎么消除它。实际上，针对癌症的*手法不是消除，而是将其转化为慢性病。一方面经过药物迭代尽力提高患者的生计期，另一方面则经过医改大幅下降患者的用药担负。

假如癌症患者的总生计期满足长，用药担负满足低，那么人类就无需再为了癌症去过分忧虑，这实则才是医药产业开展的含义。

回归出资层面，当我国药企研制的药物行至年代前列，即便与世界一线药物有所距离，但只需竞赛格式和药效满足好，它就有望仿制贝达药业当年埃克替尼的光辉。

以现在视角来看，国内第三代EGFR按捺剂中，单年销售额现已到达7.9亿元的艾力斯无疑*竞赛力；而“老霸主”贝达药业则依托埃克替尼的沉积具有途径优势，在贝福替尼上市后或对艾力斯发生冲击。第四代EGFR按捺剂方面，再鼎药业则走在年代前沿，但仍然需求留意新药研制的不确定性危险。