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小分子药物耐久弥新。

划分以美国男性和女性发病率*的癌症前线腺癌和乳腺癌为例，乳腺癌中占比近70%的HR /HER2-分型一线治疗药物CDK4/6抑制剂“独霸江湖”，三款同类药物缔造了百亿美元市场，市场规模稳步增进；前线腺癌更是云云，抗雄激素治疗的AR拮抗剂、CYP17抑制剂牢牢掌握一线治疗市场，孕育出恩杂鲁胺、阿比特龙等重磅炸弹，市场规模同样超百亿美元。

现在，无论是CDK4/6抑制剂照样AR拮抗剂都仍然活跃在当今舞台上，其中最脱销药物哌柏西利、恩杂鲁胺上市划分跨越9年、12年。

何尝不能以说“得前线腺癌、乳腺癌两大顺应症者，得天下？”现在已商业化的药物中，少少数能够横跨这两大顺应症，即便有也是极为广谱性的重磅炸弹。而在新晋的小分子新药中，有那么一个横跨前线腺癌、乳腺癌两大顺应症“宝藏分子”，那即是AKT抑制剂。

从全球研发名目审阅，AKT抑制剂研发是*潜力而不拥挤的蓝海赛道，现在只有阿斯利康的Capivasertib获批上市，而来凯医药的LAE002（Afuresertib）进度全球第二，中 美两地已进入临床三期，两大领军企业进度远远甩开其他公司，中短期内是“旷世双骄”的竞争名目。

科睿唯安展望，阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib到2031年将在七国团体市场获得至少10亿美元的销售额；也有外洋剖析师展望，Capivasertib将在未来到达38亿美元销售峰值，这无不彰显了AKT抑制剂广漠的市场远景。

01 AKT抑制剂十八般武艺与来凯医药“Me better”

AKT是一种丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，为PI3K/AKT/mTOR信号级联的要害节点。AKT可以激活下游的效应分子（主要是mTOR卵白），进而刺激肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管天生。其中AKT的激活历程可以被PTEN抑制，PTEN功效的缺失将导致AKT的太过激活，引起肿瘤的发生。由此，通过抑制AKT的激活，可到达治疗癌症的效果。

AKT靶点的广谱性和“十八般武艺”源于PI3K/AKT/mTOR 通路，该通路是人类癌症中最常改变的信号通路，38%的癌症患者中发现了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改变；同时，该通路的太过活化普遍存在于各种癌种，包罗乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前线腺癌、结直肠癌等。

值得注重的是，AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中处于焦点位置，这个位置让AKTi对PIK3CA、AKT、 PTEN改变的患者都能获益，而PI3Ki只对PIK3CA突变患者有用。一方面临AKT抑制可以起到抑制肿瘤细胞增进的作用，另一方面，PI3K/AKT信号通路的活化可能导致多种小分子抑制剂的耐药和多类癌症的病情恶化，AKT抑制剂有望解决多类小分子抗癌药物的耐药问题。

现在，阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib已经获批了二线HR /HER2-乳腺癌，同时另有去势抵制性前线腺癌、三阴乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、脑膜瘤等癌症处于中后期临床。

在已经获批的二线HR /HER2-乳腺癌顺应症中，Capivasertib依附着三期CAPItello-291研究碾压性数据优势获得乐成。在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR /HER2-晚期乳腺癌患者中，并伴有PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变的人群，“Capivasertib 氟维司群”治疗组与“抚慰剂 氟维司群”对照组对比为7.3个月vs 3.1个月（HR=0.50）。基于CDK4/6抑制剂耐药后伟大的未知足临床需求，FDA授予了capivasertib该顺应症的优先审评，并于2023年11月批准其在美国上市。

只管Capivasertib疗效优异，但其平安性信号也备受市场关注，CAPItello-291研究中，治疗组的不良反映率高达96.6%（对照组82.3%），严重不良反映率为16.1%（对照组仅有8.0%），因不良事宜中止治疗的比例13.0%（对照组2.3%），这也给厥后者留下了*的时机。

紧随Capivasertib厥后的来凯医药LAE002是潜在“同类*”AKT抑制剂，其优势体现在几个大的方面：

1）临床前数据支持：对比同类竞品，LAE002对AKT的抑制效力更强，脱靶效应更低，这意味着该分子的有用性、平安性潜力更强；

2）给药频次：Capivasertib给药方式为延续给药四天，停药三天，可能是由于药物的耐受性缘故原由无法延续给药；而来凯医药LAE002可维持天天给药，不存在距离给药限制；

3）已有临床数据：在非头对头数据对照下，LAE002在效力、肿瘤抑制露出和毒性方面具有优势，平安性更好。

来凯医药LAE002作为潜在有用性&平安性更佳、治疗窗口更宽的AKT抑制剂，无疑能够放大AKT抑制剂癌症治疗市场的价值。

来凯医药正推动LAE002在两大癌种前线腺癌、乳腺癌临床探索上高歌猛进。

（图源：来凯医药官网）

02 晚期乳腺癌耐药大市场

5月30日，来凯医药宣布海内LAE002治疗HR /HER2-局部晚期或转移性乳腺癌临床三期AFFIRM-205研究*患者入组，据悉公司在海内互助了47个临床中央，*患者入组意味着公司三期临床加速启动。

本次LAE002瞄准的乳腺癌顺应症，背后蕴藏的市场潜力伟大。WHO国际癌症研究机构（IARC）数据显示：2022年全球乳腺癌新发病例数预估达229万人，约有66.6万患者因此殒命，而中国新发病例预估35.7万；在美国所有类型乳腺癌患者中，约莫69%属于HR /HER2-，中国乳腺癌患者中这一类亚型比例为62%。

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HR /HER2-晚期乳腺癌，现在一线疗法是内排泄治疗团结CDK4/6抑制剂，15%-20%的患者对治疗发生原发性耐药，30-40%的患者会随时间对治疗发生耐药性；二线尺度疗法基础药物ER降解剂氟维司群虽然疗效有限，但仍然在已往二十年独占SERD靶向药市场，销售额峰值高达10.28亿美元。

HR /HER2-乳腺癌患者CDK4/6耐药问题一直是二线治疗的一大痛点，不外其耐药的机制多种多样，主要包罗ESR1基因突变（ESR1m）、PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调、BRCA2基因突变（BRCA2m），数据显示上述分型占患者比重划分为30%、50%、12%。

PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调人群占有了CDK4/6耐药乳腺癌后线患者的半壁山河，对照氟维司群在2018年到达的10.28亿美元销售峰值，该领域AKT抑制剂及组合疗法市场至少在20-30亿美金以上。

在前文提到，AKT抑制剂先驱Capivasertib在三期临床中以亮眼的获益数据取得乐成，在HR /HER2-晚期乳腺癌取得双倍PFS获益，其中有69.1%的患者经由CDK4/6抑制剂治疗。

来凯医药LAE002，则是在早期的临床数据中看到了优于Capivasertib的起劲讯号。2023 SABCS大会上，来凯医药宣布了LAE002团结氟维司群治疗HR /HER2-乳腺癌二线治疗1b期临床数据：在20位受试者中，全人群治疗组ORR为30%、DCR为80%、mPFS为7.3个月；在11 例PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，ORR为45.4%、DCR为82%、mPFS为7.3 个月。

非头对头的数据对照上，LAE002小样本临床数据对比Capivasertib三期数据取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，ORR的获益加倍突出，这也相符LAE002临床前对AKT的抑制效力更强的数据。值得注重的是，两个临床CDK4/6经治耐药患者比例相差无几，基本验证了AKT抑制剂作为CDK4/6耐药后线治疗尺度的潜力。

（图源：来凯医药官微）

更惊艳的可能是LAE002显示出的平安性，亮点包罗未泛原由不良反映停用药物事宜（Capivasertib有13.0%）、考察到的大多数不良事宜为1级（未泛起4级及以上平安事宜）、临床中未举行剂量调整（Capivasertib有约20%患者调整）。

平安性也许率将成为LAE002后发制人的一把利剑，乳腺癌后线治疗患者履历多重治疗后普遍免疫力较弱，LAE002依附平安性优势不仅有望扩大差异顺应症的受益人群，同时提升临床医生的用药接受度，为该药物在未来商业化竞争层面打下坚实基础。

03 掘金转移性去势抵制型前线腺癌蓝海

也就是上周的5月23日，来凯医药宣布LAE002团结LAE001治疗转移性去势抵制性前线腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验方案获得FDA批准。经此批准，意味着LAE002在mCRPC顺应症的差异化结构上*阿斯利康的Capivasertib（局限性前线腺癌三期）。

显然，LAE002选择了一条更难的蹊径，但一旦乐成，回报丰盛。

前线腺癌的希望路径一样平常是“局限性前线腺癌→对雄激素剥夺治疗（ADT治疗）敏感的转移性前线腺癌→对ADT治疗耐药的非转移性前线腺癌（nmCRPC）→mCRPC”。

mCRPC是一种恶性水平较高的癌症，患者生计时间较短，5年生计率不到30%。同时，前线腺癌人群基数和新发率较高，形成了潜力伟大的治疗药物市场。2020年数据显示，每年前线腺癌有141万新发癌症病例和37.5万例殒命。

（图源：来凯医药DJSeedin大会质料）

现在，mCRPC一线治疗手段为化疗、CYP17A1或AR抑制剂、ADT治疗另有PARP与CYP17A1抑制剂组合疗法等；再看二线mCRPC治疗，可以分为PSMA表达、HRRm基因突变等患者划分举行诺华核药Pluvicto、PARP抑制剂举行个性化治疗，普遍来看，该类基线患者患者中位生计期不足两年，且极其容易耐药，这代表着二线mCRPC治疗存在极大的未知足临床需求。

研究职员发现，约50%-70%的mCRPC存在PTEN功效损失导致PI3K/AKT/mTOR通路太过激活，导致了前线腺癌患者较高的不良预后和耐药性。以是，AKT抑制剂团结CYP17A1抑制剂的组合疗法被市场视为有望解决耐药问题的二线mCRPC治疗手段。

来凯医药此次外洋大三期临床的获批，泉源于药物早期疗效数据的底气，不仅基于LAE002，更包罗组合疗法的另一个分子LAE001。

LAE001是全球*CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂，相比前一代药物阿比特龙，增添靶向CYP11B2能够降低盐皮质激素过量效应，同时该药物对CYP酶具有高选择性，进一步提升了药物的有用性和平安性。

在LAE001已披露的治疗mCRPC一期临床数据显示，在20名可评估的患者中，80%患者PSA应答下降跨越50%、60%患者PSA应答下降跨越 90%，其开端数据远胜于阿比特龙与地塞米松或泼尼松龙的组合疗法。

（泉源：来凯招股书）

LAE002 LAE001组合疗法数据则是更为惊艳，住手2023年11月21日，其二期临床数据显示：在40名中位数为二线的mCRPC患者（阿比特龙和/或雄激素受体拮抗剂治疗）中，rPFS高达8.1个月；参考三线mCRPC治疗中rPFS为2-4个月，可以判断LAE002 LAE001的组合具备显著的焦点竞争力。

另外惊艳的另有平安性数据，上述试验大于三级的不良反映主要为血小板削减症（7.5%）、血虚（5.0%）、高血糖（5.0%）、低钠血症（5.0%）和高血压（5.0%）等，相比其他同类试验动辄大于50%的三级不良反映事宜发生率，可以判断LAE002 LAE001组合疗法远景广漠。

不少投资者将诺华Pluvicto视为众多研发mCRPC治疗药物的壮大强敌，同时其也是全球最快到达10亿美元收入的核素偶联药物。值得注重的是， mCRPC患者中有发生PSMA突变的比例约为80-90%，非PSMA突变的患者Pluvicto疗效有限；但LAE002 LAE001组互助为二线mCRPC治疗中机制明确、疗效优异、平安性*的有力竞争者，若在外洋三期临床顺遂兑现，潜力可想而知。

对于来凯医药来说，LAE002 LAE001组合的推进和兑现，将是决议公司价值双击的主要组成因子。

结语：阿斯利康Capivasertib的乐成，已经为AKT抑制剂验证了成药性和潜在的市场空间，对于手握已经进军前线腺癌、乳腺癌等大顺应症三期的Me better或Best in class分子的来凯医药，我们有理由更期待其未来的生长，更别说另有潜在强催化的GLP-1减肥同伙——自研的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）。顺路提一句，LAE102已经获得了中 美两国的IND批准，即将启动肥胖症受试者招募。