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克日，一款新的细胞疗法点燃了投资者的热情。

在大洋彼岸，Adaptimmune的TCR-T疗法药物Tecelra获得FDA批准上市，成为全天下*上市的TCR-T药物。在CAR-T还在血液瘤顺应症中追求突破时，该疗法直接被批准了实体瘤顺应症——滑膜肉瘤。

而恰巧海内方面也来了新的新闻，香雪制药的TCR-T药物TAEST16001注射液被CDE纳入突破性治疗品种名单，大大加速了临床和审批上市的历程。

现在日，又以该疗法的新新闻传来：老树东北制药开出了新花——收购了在TCR-T疗法深耕的公司鼎成肽源。

该疗法的备受重视并不是有时，由于对实体瘤的显著作用，它的顺应症空间将要比CAR-T大异常多，未来随着靶点的拓展，它的商业化价值或许将远超现在的估量。

01 TCR-T——另辟蹊径的细胞疗法

TCR-T与CAR-T疗法步骤是看起来是大要相似的。基本思绪都是提取患者的血液，在血液中星散和纯化T细胞。然后对T细胞举行在体外举行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，然后再将制品细胞在体外举行培育扩增，最后注射进入患者体内。

但在疗法机制上，二者有较大差距。归纳综合来说，CAR-T疗法中的T细胞靶向的是谁呢？是血液瘤细胞例如B细胞外面的抗原，最经典的抗原自然是CD19和BCMA。而这也造成了CAR-T的局限性，首先是实体瘤用的靶点基本都不是肿瘤特异性靶点，其在正常细胞上也会适当表达，这对其平安性造成了伟大的挑战，而血液瘤差异，虽然正常B细胞也会被攻击，但只要患者造血功效正常便能实时恢复。此外，就是CAR-T细胞是识别肿瘤细胞外面抗原来杀灭肿瘤的，但实体瘤微环境相当庞大，其内部太多不规则的血管和细胞，大大影响了CAR-T与癌细胞的接触。

而TCR-T疗法详细杀灭肿瘤细胞的历程是若何的呢？焦点在于TCR与MHC两个要害看法。组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）是细胞外面的卵白质，它可以呈递细胞内部的卵白抗原片断到细胞外面。TCR是T细胞外面的特异性受体。其通过识别并连系特定细胞上的MHC呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的卵白剖析后的片断出现在细胞外面，TCR通过与MHC相连系来判断靶细胞是否正常，若是T细胞发现MHC出现出的卵白片断是变异的，就会杀死靶细胞。

一样平常情形下人体内自然的TCR对肿瘤细胞特定抗原的亲和力相对较低，无法大规模识别和杀死肿瘤细胞。而TCR-T疗法设计的焦点理念就是刷新TCR，使其拥有特异性识别肿瘤细胞的能力，从而有用识别并杀伤肿瘤细胞。

CAR-T和TCR-T二者免疫历程的区别在于是否需要MHC分子的介入。TCR-T必须通过与MHC稀奇分子的有用相互作用来发生免疫杀灭肿瘤细胞。而MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原转到达细胞分子外面，从而不用局限于肿瘤细胞外面的抗原，大大拓展了实体瘤响应的靶点。而CAR-T细胞识别肿瘤外面的特异性抗原不需要MHC处置，这样可以免去一些局限性，但也较大限制了靶点的想象力。

此外，在稳固性和平安性上，TCR-T均体现了相对CAR-T异常好的优越性。CAR-T由于CAR-T细胞的大量扩增，易于引发细胞因子释放综合征，这已经是老生常谈。而在临床试验中，TCR-T的副反映则显著发生率较低。此外，TCR-T的基因刷新并不会导入人为刷新的基因，免疫原性低，可以使得刷新后的TCR-T细胞在人体内存活时间大大延伸。

02 先驱者Adaptimmune

在TCR-T领域，Adaptimmune(ADAP)应该是*个举起火炬的人。

十年饮冰，难凉热血，这是biotech的常态，也是其首创人应该有的品质。ADAP确立于2008年，2014年入选Fierce15榜单，成为明星biotech之一。次年，其在美股上市，募资1.5亿美元。

值得注重的是，在2019年，ADAP购置了日本Noile-Immune公司的PRIME手艺，用于T细胞的增殖诱导和迁徙增强。而另一家购置该手艺的biotech现在已经名扬四海，它的名字叫传奇生物。

其首发管线就是近期获批上市的FIC——Afami-cel，靶向MAGE-A4，顺应症为滑膜肉瘤。

而TCR-T在首先追求突破的顺应症上，往往都市选择软组织肉瘤。在美国每年有13000例新发软组织肿瘤患者，其中5-10%为滑膜肉瘤，五年生计率仅为20%。也有说法，软组织肉瘤的真实发病率被低估，稀奇是在2001年之前，很大一部门胃肠道间质瘤（GIST）患者可能没有被纳入肿瘤挂号数据库。

现在该领域的疗法也较为传统，除了一些化疗药物外，对照经典的药物是帕唑帕尼——一种多卵白酪氨酸激酶小分子抑制剂，由葛兰史塔克研发，它的FDA获批时间已经要追溯到2009年了。而近年来，由其与PD-1单抗联适用药是对照主流的治疗战略。帕唑帕尼的销售峰值在2014年，为7.32亿美元左右。

这也从侧面折射出这次Afami-cel的获批，对该项顺应症具有里程碑式的意义。其加速获批也主要是依赖于SPEARHEAD-1的实验效果。

SPEARHEAD-1是一项单臂、开放标签、2期试验，将16岁以上诊断为晚期滑膜肉瘤或黏液样脂肪肉瘤/黏液样圆细胞脂肪肉瘤的患者纳入试验1行列。患者基线上，必须既往接受过蒽环类药物或含异环磷酰胺方案的治疗。

效果显示，患者的ORR为43%，中位至缓解时间为4.9周，中位DOR为6个月，总生计期上，行列1患者的中位总生计期约为17个月。对afami- cell治疗有反映的患者在治疗后2年有70%的时机存活。

这个数据所填补的，是现在该顺应症后线治疗的稀缺性，现在仍然是上个时代的主流药物在苦苦支持，前线药物无非是主流的化疗药物，尔后线药物现在也只有帕唑帕尼和艾日布林等少数小分子药物可用，只有少数特殊情形才气用K药等抗体药物。云云情形之下，一款优异的后线疗法无疑是该顺应症一支壮大的生力军。

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销售方面，该药的订价比市面上主流的CAR-T疗法还要凌驾许多，到达了72.7万美金/针。公司预计每年将会有数百例病人接受TECELRA®的治疗，其产物以现在的顺应症来看，年销售额峰值可能将达4亿美元。

但笔者以为，该公司的后续管线温顺应症拓展，远比这个这个FIC现在的顺应症具有想象力空间。

其另一条同时正在开发的管线lete-cel 现在正处于临床II期阶段，靶向NY-ESO-1，其顺应症为该靶点阳性的滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。凭证其临床I期数据，在73例接受Lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，其ORR率到达了40%，且中位缓解连续时间为10.6个月。对于I期来说，这已经是个不小的样本量，足以代表相对厚实的信息。

这两条管线的并行推进，目的则是对软组织肉瘤举行加倍普遍的笼罩。据展望，lete-cel的销售峰值同样可以到达4亿美元。但TCR-T疗法的想象力，还可以获得更大拓展。

ADAP的第三条管线：uza-cel便着重在拓展顺应症。其现在的铂耐药卵巢癌顺应症已经希望到了临床II期阶段，而该顺应症人群远大于前者。在美国，卵巢癌是妇科肿瘤首位的致死缘故原由，在所有肿瘤中排第五位。凭证美国癌症协会(ACS)的估量，2021年美国有跨越2.1万例卵巢癌新发病例，跨越1.3万人死于卵巢癌。

此外，uza-cel的另外两条早期前线治疗顺应症的管线也推进到了临床I期阶段，其中一条管线是尿路上皮癌，另一条是头颈癌。这几个顺应症Afami-cel的相对首发顺应症而言，人数也获得了数倍的扩增

若是说前几天获批的Afami-cel只是开胃小菜与市场试验品，那么uza-cel才是真正横扫市场的TCR-T疗法的饕餮盛宴。

03 巧合发生——海内同时惊现Breaking News

就在ADAP获批的同时，海内的香雪制药也传来了TCR-T获得突破性希望的新闻——TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单。

香雪制药这家公司其着实二级市场名气并不大，由于它实在是做中药起身的公司，能够下定刻意去跨界拓展云云前沿的疗法，刻意令人叹息。

TAEST16001靶向NY-ESO-1，顺应症为HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者。该管线是中国*获得IND批件的TCR-T产物，也是我国*进入II期临床的TCR-T管线。而且其临床进度，比起同靶点的lete-cel丝绝不差。

凭证2024年ASCO大会上展出的II期临床数据，该II期临床有其局限性：受试者太少，仅有8名患者。由自力影像评估委员会（IRC）评估的*缓解率为50%（4/8）。由IRC和研究者评估的中位无希望生计期（mPFS）均为5.9个月。现在仍在随访状态。

这不是其*次亮相该ASCO，事实上，其I期临床效果已经亮相过2022年ASCO。凭证其I期临床数据，肿瘤客观缓解率(ORR)到达41.7%，与let-cel的数据相当。而I期研究效果也刊登在了IF约为17的期刊：《Cell Reports Medicine》上。

但该药的商业价值的催化真的值得现在香雪制药延续好几天20%的涨幅吗？现在来看值得商讨。由于现在let-cel与其具有异常相似的数据和进度，可比性较高，现在let-cel的销售峰值预估为4亿美元，而且美国的订价普遍比中国高，其订价可以到达70亿美元以上。根据CAR-T的订价来看，美国的订价换算成人民币约莫是中国订价的2.5-3倍左右，根据三倍来盘算，该药在中国的订价约莫为170万元。但中国的总人数比美国高，但中国一定无法医保报销，且人均收入不如美国的情形下，若是根据治疗人数1.5倍来举行估算，那么该药的销售峰值约莫为14-15亿元。

但若是再思量CAR-T疗法在中国销售上不及预期的情形，现在中国市场对该药物的接受水平并不乐观。以药明巨诺的CAR-T贝诺达为例，它2021年9月上市，第二个完整年度的2023年开出的处方184张，整个公司营收仅仅1.74亿元。因此，TCR-T真正的销售峰值还需要继续再向下调低预期。

事实上，该药获批突破性疗法确实应该获得一定股价催化，但现在该公司也有一定的晦气因素，最近三年累计亏损16亿元，2020年之前都处于盈利状态，2020年归母净利润为7200万元。所幸现在亏损正在同比缩窄，2023年亏损仅为2021年一半左右。

此外，现在该公司的现金贮备也值得商讨，现在2023年其现金贮备仅剩1.5亿左右，而在2020年其现金贮备为6.1亿元。其欠债率也处于逐步上升的趋势，从2020年9月尾的57.07%到了2023年9月尾的70.79%。

从这里也可以看到该公司All in TCR-T疗法的刻意，就看其能否依赖自己自力跑出，熬到商业化放量夜尽天明的那天。

现在天，由于TCR-T居高不下的热度，东北制药也迎来了股价的大涨，缘故原由是收购鼎成肽源而被投资者们发现且炒作，也从侧面印证了投资者对该药物的关注度。但收购云云前沿的疗法是一体两面的事情，同时也面临着风险。

鼎成肽源现在还没有TCR-T产物进入临床阶段，属于较为早期的biotech，其希望最快的DCTY1102现在走到IND申报阶段。不外它的靶点很有意思，为KRAS G12D，该靶点主要针对的顺应症是胰腺癌和肠癌，。KRAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，其突变频率在胰腺癌中为35%、结直肠癌为13%和非小细胞肺癌4%。

该靶点早年成药性较为难题，近期终于取得了突破。而走的最快的，是医药一哥恒瑞的HRS-4642。凭证其在ESMO2023年会上宣布的I期临床阶段性讲述，已入组的18例受试者中（肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例），1例到达部门缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。其中10例NSCLC患者中，1例到达PR，DCR高达90.0%，62.5%的患者靶病灶缩小。数据相当可观。

这可能也体现了老牌药企在收购优质项目上独到的眼光，DCTY1102在未来的TCR-T疗法的顺应症拓展上，将起到的作用不能估量。但前沿疗法的背后，也存在有一定“赌”的因素，现在KRAS G12D这个靶点的TCR-T疗法大多只存在于学术文献的个例之中，真正商业化能不能乐成，带有极大的不确定性。而东北制药在这点与香雪有相同之处，都在下一代疗法上愿意去冒风险，完成自身向创新药研发企业的转型。

结语：TCR-T疗法在近期频出热门，背后折射出的投资者们对细胞疗法由血液瘤到实体瘤拓展的期待，而现在这个期待距离酿成现实，已经不再遥远。