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TIGIT赛道，生意金额已经跨越60亿美金。

GSK、BMS、默克、诺华、吉祥德等Big Pharma已经投入了巨额“赌注”，百济神州、君实、信达等海内头部Biotech在迎头遇上。

然而，近期罗氏“PD-L1 TIGIT”团结疗法的延续受挫，为这一赛道的制药企业蒙上了一层阴影，这个快速蹿红的靶点正履历着亘古未有的挑战。

罗氏临床试验为何未能到达预期？TIGIT的翻盘时机又在哪？

01、Tiragolumab坠落，但一息尚存

TIGIT因与抗PD-L1疗法（例如Tecentriq）联用，能同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，成为了明星分子。一度被视为免疫疗法的未来，甚至有人将其称作“下一个PD-1”。

作为TIGIT赛道的领头羊，罗氏举行了PD-L1单抗Tecentriq与TIGIT单抗Tiragolumab联适用药的重度结构，现在已启动9项要害临床试验。Tiragolumab也被以为是TIGIT赛道中最有远景的产物，在Ⅱ期临床研究中显示优异。

不外，捧得越高，摔得越狠。

Tiragolumab Tecentriq这套团结疗法在治疗肺癌的两项临床试验中，希望颇为不顺。

2022年3月，团结疗法针对小细胞肺癌（SCLC）的III期临床宣告失败，两个主要终点PFS（无希望生计期）和OS（总生计期）都未到达；5月，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床的中期数据显示，未到达PFS主要终点。

这与此前二期临床的起劲效果形成极大反差。若是说针对小细胞肺癌的临床试验只是罗氏的试水，数据效果还没让人人抱有太大期望，那么鉴于Tecentriq在治疗非小细胞肺癌方面的卓越效果，联适用药在这一顺应症上的失败，真正让TIGIT赛道的关注者们感受到了危急。

罗氏为何会失败？

问题有可能出在最基本的机理环节。专注抗体药的资深业内人士对动脉新医药指出，PD-(L)1的强效，可能掩饰了TIGIT的治疗效力。当两种疗法都想通过激活T细胞去杀伤肿瘤细胞，可能无法发生1 1>2的效果。“就似乎考试已经考了 99 分，现在说要再补习一下，看看可不能以考到 100 分，这个就很难了。”

过于起劲的动物实验效果，可能放大了人人对TIGIT的期待。一位曾经介入过TIGIT靶点研究的业内人士告诉动脉新医药，TIGIT在动物身上与在人身上的表达，可能会存在一些差异。这会导致临床前数据与临床数据之间的差异。

此外，进入Ⅲ期临床，入组患者数目增添，也更具有代表性，大临床的难操作，导致临床前期乐成、后期失败的例子加倍常见。罗氏的失败，可能也有这方面的缘故原由。

那么，罗氏此次的三期临床试验，真的已经完全失败了吗？罗氏在新闻稿中提到，他们考察到了两个主要终点在数值上的差异，同时，OS数据还不成熟，也还未宣布。

“OS才是决议这个药物行或不行的最终尺度。若是说从OS 上确实具有统计学差异的话，那它一样能行。”

虽然现在为止的效果欠佳，然则OS终点留下的可能性，让罗氏的“TIGIT肺癌梦”仍然一息尚存。

02、热潮下的危急

到现在为止，我们看到的所有关于TIGIT的临床研究效果，险些都来自罗氏。在一次又一次的希望与失望之间，Tiragolumab这个“个例”连带着TIGIT这个赛道，坐了一场惊险刺激的过山车。

仅凭Tiragolumab一款产物的显示就给TIGIT靶点贴上“行”或“不行”的标签，难免显得有失偏颇。但上述资深业内人士则以为，Tiragolumab的挫败中潜藏着普适性危急。

在谈话中，他显露了对于TIGIT的担忧。现在，全球获批的PD-(L)1产物已经太多，这导致各国的羁系部门对于新产物的审批将加倍严酷。任何一个新靶点或者联用组合的泛起，疗效要与现有PD-1产物举行对比。然则，“PD-1在免疫检查点抑制剂中就像暮年迈，想要发现一个和它一样的新靶点很难，其他靶点想要逾越也很难。”

若是与PD-(L)1的联用都无法与PD-1相抗衡，TIGIT的其他研发偏向生怕会加倍难走。

上述加入过TIGIT靶点研发的业内人士示意，罗氏此前披露的Ⅱ期临床数据，就已经显露出危险信号。

在Ⅱ期CITYSCAPE临床研究中，与仅接受Tecentriq治疗的患者组相比（16.2%），接受Tiragolumab Tecentriq团结疗法治疗患者的客观缓解率（ORR）获得显著改善，到达31.3%。这一数据虽然看起来起劲，却也引发了一些质疑，“看到数据后的第一感受就是，Tecentriq的数据有点弱。在之前的IMpower110研究中，Tecentriq单药治疗的ORR能到达40%左右。那这次的16％到底是不是一个有时？以是那时我的态度就已经不那么乐观。”

这一数据让他想到了默克的PD-L1/TGF-β（M7824）双抗。曾经，这也是个被捧上神坛的“天选之子”，最终却在4次临床失利的境遇下草草收场。

在2018年ASCO大会上，默克公司曾经宣布过一组M7824的起劲临床数据，在使用1200mg剂量组的40名晚期非小细胞肺癌患者中，PD-L1阳性患者的ORR（客观缓解率）达40.7%，PD-L1高表达患者的ORR更是高达71.4%。

漂亮数据的背后，是入组尺度的严苛。默克不仅对PD-L1表达水平差其余患者举行严酷筛选，还选择了原本PD-(L)1疗效就相对出众的非小细胞肺癌。在一些人看来，默克的数据似乎也存在一种有时性，ORR的数据云云之高，可能是恰巧选到了合适的入组患者。

PD-(L)1 TIGIT与PD-L1/TGF-β在某种水平上的相似，难免让人对TIGIT的未来走向感应担忧。

03、翻清点何在？

今年，罗氏还将宣布Tecentriq Tiragolumab组合在治疗食管癌等其他顺应症上的临床数据，默沙东的Vibostolimab、GSK/ iTeos 的 EOS-448，以及诺华/百济神州的Ociperlimab的临床数据亦备受关注。从业内考察来看，众多药企想要在TIGIT上突破的难度越来越高，但仍有许多可能性。

单就罗氏的Tecentriq Tiragolumab组合来说，现阶段的失利还不能完全判断其在肺癌上无效。在后续的临床研究中，罗氏还将继续更新患者的OS数据。而正如我们前文所言，最终的输赢手在尚未完成的OS上。

在PD-(L)1历史上，PFS失利但OS有用的情形已有先例。默沙东的Keytruda在治疗PD-L1阳性复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，只看到了OS的改善，但在PFS和ORR上却没有类似改善。而这样的临床研究效果已经足以支持K药获批HNSCC顺应症。

在OS是金尺度的当下，若罗氏的OS数据具有统计学意义，TIGIT的未来依旧可期。

即便Tiragolumab真的最终未能取得乐成，它事实也只是数十家切入TIGIT药物研发中的一家，另有更多与Tiragolumab类似或有差异化的产物可能在未来迈向乐成。

从药物设计机制上讲，TIGIT单抗的差异化显示在Fc功效上。以Tiragolumab为代表的部门抗体选择了保留TIGIT单抗的Fc功效；而以吉祥德/ Arcus Biosciences的Domvanalimab为代表的另一派则另辟蹊径，去除抗体Fc端功效，阻断免疫抑制，提高免疫活性；另外，另有些其他的抗体产物选择了强化抗体的Fc功效。抗体Fc功效的存在或缺失，是否会匹敌TIGIT抗体的临床疗效发生影响，仍有待考察，也为TIGIT的未来生长留下了更多的时机。

Tiragolumab只是TIGIT生长中的先行者，TIGIT未来的路另有很长。然则我们仍然应该看到，在医药领域，一款创新药的研发是云云的艰难。在这个“失败才是主旋律”的行业里，吸收教训继续前行，若何从临床上让患者受益才是更要害的主题。